miércoles, 10 de octubre de 2018

Enfermedad pulmonar obstructica cronica

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Las comorbilidades y la edad avanzada modifican la presentación, las características de las exacerbaciones y el tratamiento clásicos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.Autor: Dres. Raffaele Antonelli Incalzi, Simone Scarlata, Giorgio Pennazza c, Marco Santonico, Claudio Pedone. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 320–328
La EPOC adquiere características particulares en las personas ancianas lo que hace necesario un abordaje integral que tome en cuenta el proceso de envejecimiento, las comorbilidades y la particular respuesta al tratamiento en este grupo etario.
Presentación de un caso

Un hombre de 81 años con diagnóstico clínico presuntivo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y comorbilidades graves (hipertensión, angina coronaria estable, arteriopatía periférica, enfermedad renal crónica, osteoporosis, diabetes mellitus y enfermedad de Parkinson) se presentó en el departamento de emergencias con confusión de gravedad progresiva y gran somnolencia. A pesar del riesgo elevado de EPOC por la presencia de tos productiva crónica, sibilancias y disnea de esfuerzo, como así el antecedente de tabaquismo (22 paquetes/año) nunca se le había diagnosticado definitivamente la EPOC porque no permitía hacer una curva de flujo-volumen aceptable.
A su ingreso, relató que desde hacía 3 días sufría dolor torácico leve y ortopnea.  Antes de este proceso agudo, el paciente se sentía limitado en sus actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, podía caminar sin ayuda y no tenía deterioro cognitivo evidente (según el puntaje del Mini Mental State Examination [MMSE] obtenido 6 meses antes: 24/30). Sin embargo, de acuerdo con sus cuidadores, usaba poco los inhaladores debido a su limitada coordinación relacionada con su rigidez extrapiramidal.
En los 4 meses últimos había sido hospitalizado 2 veces por empeoramiento de la disnea y/o expectoración, además del adelgazamiento de unos 6 kg. Todos los años recibía la vacuna contra Streptococcus pneumoniae. Su tratamiento habitual consistía en: medicación inhalada triple (agonistas ß2 de acción prolongada, anticolinérgicos y corticosteroides), bloqueantes ß cardioselectivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ácido acetilsalicílico, metformina, glibenclamida, difosfonatos y vitamina D.
Los signos vitales a su ingreso eran:
  • Presión arterial 110/ 65 mm Hg
  • Frecuencia cardíaca 120/minuto
  • Frecuencia respiratoria 38/minuto
  • Saturación de O2 respirando aire ambiente 87%
  • Temperatura 36,8°C
El paciente estaba deshidratado y delirante. La auscultación torácica mostraba disminución del murmullo vesicular y sibilancias leves difusas.
La radiografía de tórax mostraba pulmones hiperinsuflados en forma difusa y pérdida de los trazos vasculares, con hemidiafragmas aplanados, sin áreas de consolidación evidentes.
Los análisis de laboratorio mostraron:
  • Recuento de leucocitos normal
  • Glucemia 250 mg/dl
  • Lactato sérico 11 mmol/L
  • Creatininemia 1,4 mg/dL
  • Nitrógeno ureico 68 mg/dL.
  • Los gases en sangre arterial estaban en el rango de la hipoxemia aguda en un cuadro de insuficiencia respiratoria hipoxémica-hipercápnica y acidosis respiratoria (pH 7,33, PaCO2 46 mm Hg, PaO2 41 mm Hg, HCO3 29 mmol/L respirando aire ambiente).
Posteriormente, el paciente fue internado en la guardia de atención respiratoria aguda, donde se inició ventilación no invasiva y ceftriaxona.
La hipoxemia, la hipercapnia y el equilibrio ácido-base volvieron a los valores normales  rápidamente y el delirio desapareció.
El tratamiento de sostén consistió en oxigenoterapia, aporte intravenoso de líquidos, control optimizado de la diabetes, heparina no fraccionada profiláctica y dieta personalizada. Se monitorearon muy cuidadosamente los índices respiratorios, hemodinámicos y renales.
Luego de 48 horas, el paciente había recuperado  íntegramente sus facultades mentales, se pudo suspender la ventilación no invasiva y se inició la rehabilitación respiratoria.
Luego de un lavado farmacológico eficaz, las pruebas de función pulmonarrevelaron una obstrucción fija grave (relación VEF1/CVF (capacidad vital forzada) 43% y VEF1  34% del valor esperado, luego de la inhalación efectiva del broncodilatador) asociada a un aumento del atrapamiento aéreo (volumen residual 138% del esperado).
Se realizó la evaluación geriátrica completa y se planificó un programa de atención domiciliaria.
Luego del alta hospitalaria, el paciente tuvo una evaluación domiciliaria regular, en la que se reafirmó la capacitación sobre el uso correcto de los inhaladores y el reconocimiento de los primeros síntomas y signos de una exacerbación aguda.
En los 6 meses siguientes, el paciente recuperó peso, tuvo menos disnea y mejoró su limitación física, sin sufrir nuevas exacerbaciones agudas de la EPOC.
¿Es la EPOC una patología crónica relacionada con la edad?

La EPOC es una enfermedad típica del envejecimiento cuya prevalencia aumenta drásticamente con la edad. En EE. UU. oscila entre el 6,6 % en el grupo de 45-54 años hasta un 12 % a partir de los 64 años. Los datos relativos de los países europeos solo se refieren a los adultos de la población general y no a la población geriátrica.
La EPOC es responsable de la mayoría de la oxigenoterapia prolongada, sobre todo en los >70 años, comparados con la población general. Estos hallazgos reflejan los efectos acumulativos del tabaquismo y la polución ambiental.
Por otra parte, el acortamiento de los telómeros, un signo distintivo del proceso de envejecimiento, también aparece en los pacientes con EPOC, así que la edad junto con la EPOC, lo promueven su ocurrencia. Se destaca que la disfunción de la telomerasa y el acortamiento acelerado de los telómeros son también comunes en las células endoteliales que participan en el proceso aterosclerótico, condiciones prototípicas relacionadas con la edad, así como con  las enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoidea, las cuales están estrictamente relacionadas con la edad. Parece haber una base biológica clara que subyace en la evidencia epidemiológica, aunque el vínculo entre la EPOC y la telomerasa defectuosa debe ser distinguido de los efectos de las infecciones previas, como la infección por Citomegalovirus.

Hay otras similitudes entre el envejecimiento del pulmón y el pulmón de la EPOC que son dignas de mención:
En el envejecimiento normal,  la capacidad vital declina anualmente 10-20 ml, mientras que en los pacientes con EPOC la declinación es de unos 30 ml; el volumen residual aumenta tanto en el envejecimiento normal como en el pulmón de la EPOC. Por otra parte, en las personas mayores hay una pérdida de la elasticidad, la depuración mucociliar, la inmunidad de la mucosa y la reserva vascular, más acentuada en la EPOC. A pesar de la estrecha relación con la edad, la prevalencia de la EPOC en los ancianos no se conoce por completo. En efecto, tanto los cambios relacionados con la edad que aparecen en la presentación clínica de la EPOC como el enmascaramiento derivado de las comorbilidades, sumado a los problemas para ejecutar la espirometría contribuyen a obstaculizar el diagnóstico de la enfermedad en la población de edad avanzada.


¿Por qué es difícil el diagnóstico de la EPOC en la población de edad avanzada?

"Casi la mitad de los pacientes con EPOC no son diagnosticados"
La EPOC raramente se presenta sola en los pacientes ancianos. La comorbilidad y la discapacidad de varios órganos contribuyen a la dificultad para reconocer la EPOC. Por otra parte, los trastornos cognitivos, principalmente de la memoria verbal y la capacidad constructiva, como así la depresión pueden predominar en el escenario clínico de los sujetos con hipoxemia e hipercapnia.
Aun las exacerbaciones graves de la EPOC pueden ser reconocidas tardíamente debido a una presentación atípica. En efecto, a diferencia de la triada clásica de disnea, tos y fiebre, la EPOC también puede presentarse con debilidad muscular, vértigo, confusión y edema de las piernas, cuadros que reflejan una hipoxemia grave y que son característicos de las presentaciones atípicas, en ocasiones también el delirio puede ser la principal manifestación.
El aumento del umbral de disnea y la discapacidad física relacionados con la edad suelen tener su origen en múltiples factores, que contribuyen de otra manera a que en determinados pacientes la disnea sea un cuadro secundario de la exacerbación.
Por último, el dolor torácico podría reflejar una sobrecarga ventricular derecha secundaria a una hipertensión pulmonar o al empeoramiento de la isquemia miocárdica por la hipoxemia.

La discapacidad de origen no respiratorio, por ejemplo ortopédica o neurológica, puede limitar la actividad física hasta un nivel muy por debajo del umbral de disnea, obstaculizando el reconocimiento de la EPOC estable en los ancianos. En consecuencia, es necesario que el médico tenga un alto índice de sospechapara diagnosticar la EPOC en esa franja etaria.

Espirometría
La espirometría representa un papel fundamental en el proceso diagnóstico de la EPOC pero puede ser poco satisfactoria en los pacientes frágiles o debilitados. Estos factores favorecen el subdiagnóstico “epidémico” de la EPOC: casi la mitad de los pacientes con EPOC no son diagnosticados. Por lo tanto, la necesidad de cumplir con los criterios espirométricos da lugar a una selección sesgada de pacientes con diagnóstico de EPOC, debido a la exclusión automática de la mayoría de los pacientes frágiles. En efecto, los pacientes tienen que cumplir aceptablemente los criterios espirométricos (al menos 3 curvas) y por lo tanto también los criterios de repetibilidad.
En el contexto de un estudio de espirometrías en los ancianos, estudio SaRA (Salute Respiratoria nell'Anziano), 4 de 5  sujetos >64 años con o sin EPOC podrían cumplir con el criterio de aceptabilidad. El deterioro cognitivo, el mal estado físico y el nivel de educación bajo caracterizaron a los pacientes con impedimentos para la correcta ejecución de la espirometría, mientras que la edad avanzada, el género masculino y la obstrucción bronquial grave se asociaron con una repetibilidad inaceptable. Se destaca que el volumen de las espirometrías realizadas se correlacionó positivamente con la buena aceptabilidad y repetibilidad combinadas, lo que pone en evidencia que la experiencia de cada laboratorio de fisiopatología respiratoria influye en la calidad general de la espirometría.

Con el propósito de aumentar el número de ancianos con diagnóstico espirométrico se ha comenzado a utilizar el VEF6, por ej., el volumen máximo de aire espirado en cualquier momento antes de haber hecho la maniobra espiratoria forzada en el sexto segundo y haber probado repetidamente. Si el paciente no puede alcanzar una meseta espiratoria final ≥1 segundo, la CVF no es mensurable, mientras que el VEF6 sí puede ser medido. Según los autores, la relación VEF1/VF6 puede sustituir a la relación VE1/CVF.
Se ha comprobado que el VF6 tiene buenas propiedades diagnósticas para la las enfermedades respiratorias obstructivas y restrictivas. También identifica a los fumadores en riesgo de un deterioro respiratorio más rápido. La disponibilidad de estándares de referencia, aún para la población anciana, permite que el VF6 pueda ser utilizado en la práctica.
Lamentablemente, el VF6 no es una panacea: 440 de 1.971 inscriptos en el estudio SaRA no pudieron realizar la espirometría  (n = 101) o alcanzar un volumen extrapolado retrógrado >150 ml, por ej., no alcanzaron la espiración explosiva requerida. Es decir, ni la CVF ni el VF6 pudieron ser medidos en 440/1.971 probandos. Por otra parte, la realización y la repetición de la CVF y el VF6 fueron  defectuosas en 262 y 186 personas de las 1.531 que no realizaron bien la espirometría, respectivamente. En los pacientes mayores, las principales correlaciones de la incapacidad para lograr un VF6 fueron el deterioro cognitivo y la menor educación.

Un problema adicional para el diagnóstico de la EPOC en los ancianos, aun en los sujetos capaces de realizar la espirometría, es el criterio diagnóstico utilizado. Aunque las guías actuales usan la reducción del cociente VEF1/CVF (o CV = CV baja) como una característica para el diagnóstico de obstrucción bronquial. La reducción de la relación VEF1/CV puede utilizarse contrariamente a un valor “fijado” (usualmente 0,7) o un límite más bajo de lo normal que corresponde al percentilo 5 de la distribución teórica del parámetro en una población sana de la misma edad, género y tamaño corporal.
La primera definición es recomendada por la Global Initiative against Obstructive Lung Disease (GOLD)  mientras que la última los es por la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS). Ambas definiciones tienen sus inconvenientes.
Por un lado, el valor fijado no tiene en cuenta el VEF1 y la CV no disminuye a la misma velocidad con la edad. Como consecuencia, en los ancianos, un valor fijado tiende a diagnosticar en exceso la obstrucción bronquial en exceso.
Por otra parte, el límite inferior normal calculado mediante ecuaciones predictivas basadas en la asunción de que la variabilidad es proporcional a los valores esperados en todas las edades; su validez también depende de la disponibilidad de estándares desarrollados en una población de referencia normal, tan similar a la población estudiada como sea posible.
Ambas presunciones suelen ser irreales, especialmente en los ancianos. Se ha propuesto usar valores límite más bajos en los ancianos (0,65 y 0,67 en hombres y mujeres, respectivamente) lo que puede contrarrestar el valor de corte fijado y sesgar el límite más bajo del normal

A pesar de estas limitaciones, la espirometría sigue siendo fundamental para el diagnóstico de la EPOC y, en términos generales, para el diagnóstico de las enfermedades respiratorias a cualquier edad. Por otra parte, puede brindar información dinámica importante del atrapamiento aéreo, por ejemplo, el descenso de la CV inspiratoria relacionado con el  ejercicio y provocado por el aumento del volumen  espiratorio de reserva. La hiperinsuflación dinámica está muy relacionada con la disnea por lo que las intervenciones tienen que estar destinadas a limitarla y así prevenir efectivamente la disnea. Por lo tanto, la espirometría puede ser una guía terapéutica y una herramienta el diagnóstica.

Alternativas:
En los últimos tiempos se ha tratado de desarrollar métodos diagnósticos alternativos, pero no se han hallado soluciones. Una posibilidad muy interesante y promisoria está dada por la técnica de nariz electrónica que consiste en un grupo de sensores que mimetizan el epitelio olfatorio. Está basada en 6 sensores microbalanceados cubiertos con metaloporfirinas que, tras la interacción con compuestos orgánicos volátiles, son sometidos a cambios de frecuencia que pueden traducirse en una especie de gráfico de la respiración. Se ha comprobado que esta técnica tiene propiedades diagnósticas importantes en el cáncer de pulmón, el asma y la EPOC. Los resultados preliminares en pacientes ancianos con EPOC son alentadores. El método es muy fácil, barato, altamente repetible y seguro. Sin embargo, hasta el momento, la nariz electrónica debe utilizarse solamente como una herramienta de investigación. Se requieren estudios grandes para confirmar sus propiedades diagnósticas y clasificatorias.

Asma
Por último, el asma no es infrecuente en los ancianos y debe ser diferenciada de la EPOC. En esa etapa de la vida se describen 2 tipos de asma: una forma de comienzo temprano que se remonta a la juventud y es fácilmente reconocida, aun si ocurre luego de varios años, y la forma de comienzo tardío. Esta última suele ser mal catalogada como EPOC, siendo la edad avanzada y la discapacidad los principales responsables de ese error de clasificación. La eosinofilia del esputo y la necesidad frecuente de tratamiento corticosteroide despiertan la sospecha diagnóstica, pero la reversibilidad con los broncodilatadores puede ser parcial.
Por otra parte, según un análisis agrupado, un grupo de mujeres con asma no atópica de comienzo tardío, obesas y de edad avanzada presentaba reducciones moderadas del VEF1 y exacerbaciones frecuentes que requerían corticosteroides orales. En la tabla siguiente se propone un algoritmo de diagnóstico.


¿Cómo impacta la EPOC en el estado de salud de los pacientes?

La EPOC afecta el estado de salud a través de su historia natural, y más todavía cuando el VEF1 es del 50% del valor esperado. Por otra parte, aun los sujetos en los que no se ha reconocido la enfermedad sufren un deterioro evidente de la salud. La pérdida de masa muscular, la disnea, los trastornos cognitivos y afectivos, la osteoporosis y los trastornos del sueño interactúan de diversas maneras para alterar la independencia personal y la sensación subjetiva del estado de salud.

También es muy evidente que la relación entre la evolución de la EPOC y el estado de salud puede ser en alguna medida recíproca: por ejemplo, los problemas cognitivos afectan de diversas maneras el cumplimiento del tratamiento (es considerado el principal problema terapéutico en los pacientes ancianos con EPOC), mientras que los trastornos del sueño pueden fomentar el uso inapropiado de fármacos depresores de la respiración. Por otra parte, la depresión se asocia con el tabaquismo y mayor mortalidad.

Estos y otros ejemplos evidencian la posibilidad de que se produzca más el empeoramiento del estado de salud que la aceleración de la progresión de la EPOC. Por lo tanto, es muy importante interrumpir este círculo vicioso.
En el estudio SaRA, el 31% de los pacientes con EPOC tenía un buen estado de salud, como lo muestra su estado físico y cognitivo, su estado afectivo y la calidad del sueño, mientras que el 41% y el 27% tenían un deterioro moderado y grave de su estado de salud, respectivamente. Los determinantes principales fueron las variables del estado físico, como la independencia en las actividades, medida mediante la prueba de Barthel y el rendimiento físico submáximo. Inesperadamente, se halló que la concordancia entre la gravedad de la obstrucción de la vía aérea y el deterioro del estado de salud fue solo moderado; el 2,3% de los pacientes con EPOC leve tenía una alteración grave del estado de salud, mientras que el 5% de aquellos con EPOC grave tenían un estado de salud delicado.
"La tasa de hospitalización por exacerbación de la EPOC de las personas ancianas está inversamente relacionada el nivel de ingresos"
Estos hallazgos despiertan inquietud en cuanto a la excesiva simplificación de la relación entre la obstrucción bronquial y el estado de salud. Tanto la variabilidad fenotípica como la comorbilidad afectan de distintas maneras el estado de salud. Por ejemplo, la hiperinsuflación dinámica, el fenómeno del atrapamiento aéreo dependiente del ejercicio, se asoció con disnea importante y luego, con la limitación física.
Los factores sociales influyen en el estado de salud y, de manera especial, en el uso de los recursos para la atención sanitaria. El último también es importante para el estado de salud ya que se ha demostrado que el estado de salud disminuye luego de la estancia hospitalaria por una exacerbación de la EPOC.
En efecto, la tasa de hospitalización por exacerbación de la EPOC de las personas ancianas está inversamente relacionada el nivel de ingreso; la misma relación ha sido demostrada para otras afecciones crónicas como la diabetes mellitus y la insuficiencia cardiaca congestiva o el accidente cerebrovascular, una condición aguda profundamente arraigada en las enfermedades crónicas, pero no en la fractura de cadera. Por lo tanto, el tratamiento óptimo implica el uso de intervenciones sociales para mejorar el estado de salud.

La medición básica e instrumental de las actividades de la vida diaria, las mediciones específicas del rendimiento físico y el análisis de sus combinaciones permite verificar que la EPPOC afecta la independencia personal de una manera distintiva con respecto a otras condiciones crónicas como la insuficiencia cardíaca congestiva y la diabetes mellitus. Esta diferencia aumenta también la necesidad de atención, por ejemplo, la combinación de 3 limitaciones físicas como salir al exterior, subir o bajar escaleras y caminar por lo menos 400 metros identifica a los pacientes con una mayor duración de la exacerbación de la EPOC.


¿Cuál es el pronóstico de la EPOC? 

El pronóstico general de la EPOC es malo. Se ha informado que la mortalidad a los 3 años en una población con EPOC y sin insuficiencia respiratoria u otra enfermedad grave es del 23%.
Más recientemente, los datos del estudio TORC H (Towards a Revolution in COPD Health) de pacientes con un VEF1 promedio del 44% mostraron una mortalidad del 15% en el grupo placebo. En el estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), en el cual se enrolaron pacientes de gravedad comparable, se obtuvieron datos similares.
Estratificación
La estratificación de la gravedad de la EPOC habitualmente se basa en 3 grados de reducción del VEF1, aunque el sistema de estadificación de la  guía GOLD más reciente también incluye la frecuencia de las exacerbaciones. Sin embargo, es posible que si la clasificación del riesgo en los ancianos se basa solamente en las características espiratorias el resultado sea inadecuado. La predicción de la mortalidad en una población de pacientes con EPOC y edad promedio >65 años puede hacerse mejor utilizando un índice combinado (el índice BODE) que incluye el VEF1 y el estado nutricional, la capacidad para el ejercicio y la disnea. El inconveniente de expresar el VEF1 utilizando valores predictivos también aparece cuando se estratifica el riesgo. Otras alternativas para expresar el VEF1, como el VEF1 dividido por la altura al cubo, puede ser más apropiado en la población anciana.

Heterogeniedad fenotípica
Un tema también importante que necesita ser tenido en cuenta con respecto al pronóstico es la heterogeneidad de la EPOC por sí misma. Más allá de la clásica distinción entre el fenotipo "bronquítico" y el "enfisematoso", se han descrito diferentes características distintivas─capacidad de respuesta a los broncodilatadores, frecuencia de las exacerbaciones, presencia de hipertensión pulmonar─que permiten identificar a los diferentes fenotipos de distinto pronóstico. Probablemente, la heterogeneidad del fenotipo es la responsable de la tasa tan variable de disminución del FEV1 que se observa en los pacientes con EPOC.

Comorbilidades
Por último, la comorbilidad es un factor pronóstico mayor en la EPOC de pacientes ancianos. En una muestra de 270 pacientes con una edad promedio de 67 ± 9 años y un seguimiento de hasta 3,5 años, la mortalidad estuvo más relacionada con la insuficiencia renal crónica y la enfermedad coronariaque con la disminución del VEF1 basal. Sin embargo, la edad por sí misa fue el predictor negativo principal, seguido por los signos electrocardiográficos de disfunción cardíaca derecha: la supervivencia a los 6 años fue 7% en los pacientes con una onda P por sobrecarga auricular derecha y ondas S en las derivaciones D1,D 2 yD3; el porcentaje subió al 18% en presencia de uno solo de esos signos y alcanzó el 36% en ausencia de ellos, estableciendo que los signos electrocardiográficos de hipertensión pulmonar son una manifestación de muy mal pronóstico.
La disfunción neuropsicológica, evidenciada por el copiado anormal de figuras geométricas, también contribuye a empeorar el pronóstico, posiblemente como un marcador del daño cerebral profundo, principalmente la ínsula, secundario a la hipoxemia y la hipercapnia y la consiguiente desregulación del sistema nervioso autónomo.

La mortalidad intrahospitalaria también está afectada por factores no respiratorios como la fibrilación auricular y las arritmias ventriculares. Lamentablemente, la comorbilidad, una condición que en general acompaña a la EPOC en la vejez, no ha sido sistemáticamente recogida y tomada en cuenta como un determinante pronóstico en los estudios de investigación.


¿Cuáles son los principales problemas terapéuticos en los pacientes con EPOC y cuáles son las pruebas que todavía faltan en esta población? 

Muchos son los problemas que afectan la calidad del tratamiento de la EPOC en los ancianos:

1.  La fuente de información de los ensayos farmacológicos se basa principalmente en criterios de selección. El ensayo TORCH utilizó 12 criterios de exclusión, el UPLIFTT 19 y el POET-COPD (Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD) utilizó 22.
La comorbilidad, el deterioro cognitivo, la depresión y las limitaciones físicas que caracterizan a la EPOC en el anciano son los criterios de exclusión más utilizados. Por ejemplo, la edad media de los participantes de esos trabajos fue 65 años (40–80 años; DS 8,2) para el TORCH, 65 años (DS 8,0), para el UPLIFT, y 63 años (DS 9,0) para el POET-COPD. En consecuencia, la información basada en los ensayos “puede no ser apta" para aplicar al promedio de pacientes ancianos con EPOC que se atiende diariamente en las guardias y consultorios.

2.  Los inhaladores parecen fáciles de usar pero pueden ser difíciles para los pacientes ancianos. En efecto, se requiere la coordinación y la fuerza de los músculos respiratorios para inhalar el fármaco. Se ha comprobado que el deterioro cognitivo influye notablemente en la capacidad para usar correctamente los inhaladores: un puntaje <24 en el test MMSE se asocia con un riesgo muy elevado de fracaso; aun un test de copiado del pentágono anormal, una herramienta del MMSE que evalúa la incapacidad constructiva, identifica a los pacientes que no son capaces de utilizar los inhaladores.
En presencia de deterioro cognitivo, el cumplimiento del tratamiento farmacológico y no farmacológico suele ser escaso. Las pruebas de detección como el MMSE o la evaluación neuropsicológica confirmatoria mediante el Mental Deterioration Battery o un test de memoria secundaria, por ejemplo, el test de las 15 palabras de Rey, identifican muy bien a los pacientes con EPOC en riesgo de mal cumplimiento del tratamiento.

3.  La rehabilitación repetida puede retrasar mucho la declinación del estado de salud y disminuir la necesidad de atención médica, como así mejorar los trastornos del humor relacionados con la EPOC. Según estas evidencias, los pacientes deprimidos y discapacitados pueden ser incluidos y no excluidos de los programas de rehabilitación. Estos efectos beneficiosos también son evidentes en los pacientes de más edad y gravemente enfermos, pero en general, se recurre a la rehabilitación menos de lo necesario.

4.  Estos pacientes tienen muchos problemas y requieren una atención destinada a disminuir su sufrimiento y a ayudar a sus familiares y cuidadores. Lamentablemente, los cuidados paliativos necesarios difieren de los cuidados paliativos para los pacientes neoplásicos; no hay mucha disponibilidad de cuidados paliativos para los pacientes respiratorios y los mismos son menos percibidos como una necesidad importante para la salud. La poca experiencia que hay al respecto muestra que la provisión domiciliaria de cuidados paliativos es bastante demandante y genera importantes problemas de organización.

5.  Los pacientes ancianos con EPOC están expuestos a graves riesgos de reacciones adversas a los medicamentos debido a las sobredosis en relación con la depuración renal. En efecto, la sarcopenia, una consecuencia común de la EPOC grave atenúa el aumento de la creatinina debido a la disminución del índice de filtrado t glomerular ()FG)  Por lo tanto, aun la insuficiencia renalmoderada (FG = 60–30) y grave pueden pasar desapercibidas. Este problema puede surgir en ocasión de una exacerbación aguda que requiere antibióticos o fármacos no respiratorios en forma crónica y también de algunos broncodilatadores tópicos, los cuales son depurados parcialmente por el riñón.

6. 
 Los principales problemas en los ancianos con EPOC son la coexistencia de otras enfermedades y la polifarmacia. A menudo no está claro cuál es la guía que se debe aplicar en estos pacientes tan complejos. Por ejemplo, siempre se ha considerado que los bloqueantes ß utilizados en la insuficiencia cardíaca congestiva coexistente empeoran la obstrucción bronquial de la EPOC, mientras que actualmente están contraindicados en el asma y no en la EPOC.
Por otra parte, las comorbilidades altamente prevalentes pueden afectar enormemente la función respiratoria; por ejemplo, la osteoporosis puede provocar fracturas vertebrales y así agregar un componente restrictivo a la disfunción respiratoria.
Del mismo modo, el síndrome de apnea obstructiva del sueño, muy común pero en la vejez, tiene presentaciones atípicas y puede afectar directamente la función respiratoria. La detección y el tratamiento de las comorbilidades en los pacientes con EPOC son fundamentales y requieren la atención sistemática de los médicos.

7.  Las exacerbaciones graves de la EPOC se caracterizan por el hipercatabolismo y la pérdida acelerada de masa muscular, pero en gran parte de los pacientes con EPOC también existen ciertos trastornos fenotípicos. Por lo tanto, es necesario tratar cuanto antes la exacerbación, de manera que cese la respuesta inflamatoria, brindando apoyo nutricional y rehabilitación, como partes fundamentales de dicho tratamiento.
Las intervenciones nutricionales podrían mejorar la fuerza de los músculos respiratorios y periféricos pero no los índices de función respiratoria. Como sucede en los pacientes muy frágiles y discapacitados geriátricos, valdría la pena probar un programa de intervención completo, principalmente basado en ejercicios y soporte nutricional.


¿Cómo se debe abordar a los pacientes ancianos con EPOC? ¿El enfoque realista cambia en función de la especialidad?


Mientras que en los últimos 10 años se han elaborado y difundido guías para el tratamiento de la EPOC, principalmente la GOLD, la NICE y la de ATS/ERS, actualmente la propuesta es abordar la EPOC según la especialidad médica. Se ha informado que tanto los geriatras como los neumólogos hacen un abordaje específico especializado de la EPOC mientras  que los internistas se caracterizan por una gran variedad de enfoques. Curiosamente, el abordaje amplio del estado de salud es característico del enfoque geriátrico, mientras que los  neumólogos se centran en la heterogeneidad fenotípica de la EPPOC.
En efecto, la evaluación amplia es común en la práctica geriátrica pero no entre los neumólogos que prestan atención a las consecuencias clínicas de la hiperinsuflación dinámica. Dado que ambos enfoques están altamente motivados por los pacientes con EPOC de edad avanzada, es preferible la combinación de elementos de ambas especialidades, con el fin de mejorar la calidad  de la atención.

Lamentablemente, la mayoría de las guías más usadas (GOLD, NICE, y ATS/ERS) no se refiere a temas específicos de interés para el anciano ni destacan los cuadros característicos de la EPOC en este gran subgrupo de pacientes. En efecto, solamente en su nueva versión, la guía GOLD ha comenzado a mencionar las comorbilidades. Por otra parte, la guía ATS/ERS sobre rehabilitación trata en forma parcial estos tópicos, cuando considera la depresión y la ansiedad.


Conclusiones 

La EPOC tiene una definición muy amplia para ser una enfermedad tan heterogénea. La edad avanzada aumenta esa heterogeneidad y  principalmente altera su presentación típica, la cual está  alterada por la comorbilidad y el poco conocimiento de los cambios que se producen con el envejecimiento que modifica la respuesta al tratamiento que ha probado ser útil en la población adulta.
Es necesario esforzarse para establecer estándares realistas válidos de la función respiratoria en la vejez como así hacer procedimientos diagnósticos adecuados para una vasta mayoría de pacientes ancianos, de manera que también las personas frágiles y discapacitadas puedan ser estudiadas para detectar y diagnosticar la EPOC. Los ensayos clínicos deben ser repensados para incluir a las personas frágiles y, por lo tanto, generar resultados del mundo real.
El abordaje global de estos pacientes debe estar basado en la experiencia y la habilidad de los diferentes especialistas para brindar un enfoque amplio de una enfermedad multifacética. Sin embargo, antes de iniciar estas acciones y a modo introductorio, hay que difundir entre la opinión pública y las autoridades políticas el concepto de que la EPOC es un problema sanitario y social grave. De hecho, dicen los autores, “las enfermedades no transmisibles crónicas como la cardiopatía isquémica o la diabetes mellitus se perciben correctamente como una carga dramática para nuestras sociedades, mientras que no sucede lo mismo con la EPOC, a pesar de la evidencia epidemiológica clara”.
El conocimiento precede e impulsa la acción: la dificultad para el diagnóstico y el tratamiento de la EPOC en los ancianos probablemente mejore solo si la enfermedad es percibida en su correcta prevalencia, complejidad y cambiante evolución en relación a edad avanzada. Los internistas, que atienden a la mayoría de los pacientes con EPOC ancianos están firmemente comprometidos para lograr este objetivo.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Asma, patogenia y nuevos tratamientos

Asma, patogenia y nuevos tratamientos
La necesidad de nuevos tratamientos para el asma, las vías fisiopatológicas importantes y los fármacos disponibles o en la última fase de desarrollo clínicoAutor: Olin JT, Wechsler ME. Fuente: BMJ 349: g:5517 Asthma: pathogenesis and novel drugs for treatment
Resumen
De los más de 300 millones de personas con asma en todo el mundo, el 10-15% sufre asma grave, resistente a los medicamentos actuales. Por este motivo son necesarios nuevos fármacos. Los adelantos de los últimos 10 años permitieron la creación de tratamientos con pequeñas moléculas y de agentes biológicos que pueden mejorar el tratamiento del asma en el futuro.
Varias clases nuevas de fármacos, entre ellos los β agonistas de acción ultraprolongada y los moduladores de las vías de la interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-13 e IL-17, se evaluaron en estudios aleatorizados controlados. Otras, entre otros los antagonistas del receptor 2 de la quimiocina CXC, los agonistas del receptor 9 tipo Toll y los inihibidores de la tirosinacinasa, están en investigación. Aún no hay evidencia suficiente para recomendar estos agentes.

Introducción
El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea caracterizada por varios grados de broncoespasmo, hiperreactividad de las vías aéreas, secreción de mucus e inflamación crónica.
Si bien la muerte por asma se redujo con el empleo de glucocorticoides inhalados, el impacto global del asma sigue siendo alto y su frecuencia parece estar en aumento. Son necesario nuevos fármacos para el asma que resuelvan las limitaciones de los medicamentos actuales.

Epidemiología
El 11,6% de los niños entre 6 y 7 años en todo el mundo sufren síntomas de asma. Ciertos grupos específicos de la población tienen tasas más altas de asma, por ejemplo los que habitan en zonas urbanas y los de bajos ingresos.
Los motivos del aumento de la frecuencia del asma no se conocen claramente, pero entre las hipótesis aceptables se señalan las mayores tasas de atopía en los países occidentales y la mayor exposición a ciertas partículas. Además, debido al aumento del tabaquismo y de la obesidad, el asma es más frecuente entre los niños con padres fumadores y la obesidad se asocia con el asma en mujeres adultas.

Impacto social
Unas 250.000 personas por año mueren en el mundo debido al asma.
Tanto el ausentismo laboral como el escolar son mayores en las personas con asma.
Poblaciones específicas de pacientes tienen mayores tasas de morbimortalidad. Las tasas de mortalidad por asma son un 30% más altas en las mujeres que en los hombres y siete veces mayores en adultos > 65 años que en niños.

Fenotipos, endotipos y características inflamatorias representativas del asma
Investigaciones de las últimas dos décadas buscaron definir subtipos de asma. a fin de disminuir el impacto de ésta mediante el tratamiento de grupos específicos de pacientes, Si bien se puede subdividir a los pacientes según las variables clínicas, radiológicas y patológicas, numerosos estudios sugieren que los adultos estarían incluidos dentro de uno de los siguientes cinco grupos:
Grupo 1: asma grave con enfermedad alérgica de comienzo precoz, con predominio de linfocitos T helper tipo 2 (TH2). Este grupo tiene valores altos en las vías aéreas de eosinófilos, mastocitos, IgE y óxido nítrico exhalado (FeNO).
Grupo 2: inicio en la edad adulta con marcada eosinofilia en ausencia de otra enfermedad alérgica importante. Las vías del TH2 son importantes con notable presencia de interleucinas (IL), tales como IL-4, IL-5, e IL-13 en sangre.
Grupo 3: los síntomas son inducidos principalmente por el ejercicio. Los mastocitos tienen fuerte participación.
Grupo 4: muestra mínima presencia de TH2, pero obesidad notable.
Grupo 5: muestra mínima respuesta de TH2 y marcada neutrofilia en el esputo con respuesta de células TH17.
Hasta el presente, estos distintos fenotipos no generaron estrategias terapéuticas diferentes, pero a medida que surjan nuevos tratamientos y se creen agentes biológicos específicos, cabe esperar que la posibilidad de definir los subtipos según sus mecanismos moleculares predominantes o su respuesta terapéutica (endotipos) logre enfoques sobre blancos más específicos.

Patogenia

La patogenia del asma es compleja y varía según los endotipos clínicos. Las interacciones complejas entre los factores genéticos, epigenéticos y ambientales predisponen al paciente a desarrollar un número limitado de esquemas inmunitarios disfuncionales, que a su vez dictan la presentación de los endotipos clínicos.
Se considera que el asma es hereditaria en el 60% de los casos. Se identificaron varios genes candidatos que podrían intervenir en la patogenia del asma.
El locus ORMDL3/GSDMD del cromosoma 17q21 se encuentra asociado con asma de inicio infantil. Otros genes, incluidos el IL33 en el cromosoma 9 y el IL2RB del cromosoma 33, también participan.
Los cambios epigenéticos de la metilación del ADN son el medio por el cual las variaciones ambientales pueden producir cambios importantes en la frecuencia de la enfermedad.
Varias exposiciones ambientales se asocian con el asma, como la infección grave por el virus sincicial respiratorio del lactante, que predispone al asma años más tarde con una incidencia del 20%. A la inversa, la exposición a contenidos bacterianos se asocia con bajo riesgo de asma. Los mecanismos de estos fenómenos no están bien dilucidados. En la medida en que se identifiquen nuevos blancos genómicos y se establezcan nuevos tratamientos, la farmacogenómica del asma permitirá desarrollar un abordaje más personalizado.

Respuestas del huésped en la patogenia del asma
Los diferentes endotipos de asma muestran diversos grados de inflamación, hiperreactividad bronquial, producción de mucus y remodelado. Estos cambios patológicos están mediados por diversas células de las vías aéreas y por células que participan de la respuesta inmunitaria. Importantes moléculas de señales expresadas por y dirigidas a estas células constituyen importantes blancos terapéuticos.
Células epiteliales de las vías aéreas. Estas células son la principal barrera contra el estrés mecánico, el estrés oxidativo, los alérgenos, los contaminantes ambientales y los agentes infecciosos. Poseen receptores de reconocimiento, como el receptor tipo Toll R 4 (TLR4) que responde a estímulos infecciosos y alérgicos. Las células epiteliales también expresan diversas citocinas y quimiocinas (IL-25, IL-33, TLSP [thymic stromal lymphopoietin]) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. Todos estos elementos, junto con diversos tipos de leucocitos y células dendríticas, conforman los patrones de respuesta inmunitaria a los alérgenos, los contaminantes y los agentes infecciosos.
Células dendríticas. A semejanza de las células epiteliales, las células dendríticas están directamente expuestas al medio ambiente. Actúan como antígenos y expresan una variedad de receptores de reconocimiento en su superficie. También pueden ser reclutadas hacia las vías aéreas en respuesta a los alérgenos y patógenos. Pueden ser estimuladas indirectamente por las células epiteliales a través de diversas citocinas que actúan como mediadores y son capaces de reclutar eosinófilos.
Las células dendríticas afectan la diferenciación de las células T y pueden generar la respuesta de TH2 como ocurre en el asma atópica.
Células T. Tradicionalmente, las TH2 son las que predominan y se asocian con valores aumentados de IL-4, IL-5 e IL-13. Las citosinas IL-4 e IL-13 promueven la inflamación, mediante señales a los eosinófilos y las células B y estimulan el remodelado mediante señales a los fibroblastos, el músculo liso, las células dendríticas y las células epiteliales. Las IL-5 son esenciales para la supervivencia de las células B y la maduración y estimulación de eosinófilos.
Las células TH9 son células T CD4 positivas que segregan IL-9, se observan en pacientes con atopía y promueven respuestas alérgicas.
Las células reguladoras T, se caracterizan por la secreción del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) y junto con las IL-10 son importantes por su capacidad de bloquear las respuestas atópicas.
Células B. Las células B son importantes en el asma atópica porque producen IgE. La IL-5 y el factor activador de las células B promueven la supervivencia de estas células.
Células linfoides innatas. Estas células son efectoras de leucocitos que son estimulados por IL-25 y por IL-33 y necesitan el factor de transcripción ROR como señal. Tienen la capacidad de diferenciarse en macrófagos y granulocitos mientras producen grandes cantidades de citocinas TH2 y estimulan a los eosinófilos.
Eosinófilos. Estas células derivan de los granulocitos de la médula ósea y su participación en el asma es central. Además de liberar proteínas granulares tóxicas, como proteínas cationes eosinofílicas y neurotoxinas derivadas de los eosinófilos, estas células segregan numerosas citocinas y quimiocinas, que promueven la inflamación a través de la vía TH2 y del daño de las células epiteliales.
Mastocitos. También son importantes en la patogenia del asma. Son estimulados por diversas vías y son una fuente importante de histamina, cisteinil leucotrienos y prostaglandinas que a su vez producen broncoconstricción, vasodilatación y la cascada alérgica inflamatoria.

Remodelado de las vías aéreas

Se trata de una constelación de cambios estructurales que ocurren en el asma, entre ellos lesión epitelial, aumento de espesor de la membrana basal, aumento de volumen del músculo liso de las vías aéreas, metaplasia de las células caliciformes y aumento de la angiogénesis y linfangiogénesis de las vías aéreas.
Lesión del epitelio. Durante el asma se produce lesión del epitelio, que se repara rápidamente iniciando cascadas de señales importantes para el asma en respuesta a varios estímulos. El proceso es mediado en parte por el factor de crecimiento epitelial. La reparación puede ser anormal con disminución de la función de barrera.
Espesor de la membrana basal. Estudios de biopsias mostraron aumento del espesor de la lámina reticular de la membrana basal reticular, que estaría mediado por los miofibroblastos en los pacientes con asma.
Masa del músculo liso de las vías aéreas. El aumento de la masa del musculo liso es un fenómeno reconocido. Este aumento estaría mediado en parte por la liberación de cisteinil leucotrienos de los eosinófilos. Gran parte de los síntomas del asma son consecuencia de la broncoconstricción del músculo liso hipertrofiado que de por sí se constituye en el asma en un órgano secretor promoviendo una respuesta inmunitaria y de mala adaptación. El proceso está mediado por numerosas citocinas.
Metaplasia de las células caliciformes. Constituye un cambio estructural importante en el asma y se observa principalmente en los modelos de asma derivados de TH2. El proceso depende del factor de crecimiento epidérmico y de IL-13 y es inhibido por IFN gamma.

Tratamientos actuales

Si bien es esencial evitar los alérgenos y las comorbilidades como el humo del cigarrillo y la obesidad, la piedra angular del tratamiento son los fármacos.
Los beta agonistas de acción corta actúan sobre la broncoconstricción independientemente del factor desencadenante que la produjo. En la mayoría de los pacientes con asma los corticoides inhalados son muy eficaces
El empleo de corticoides inhalados (beclometasona, budesonida, ciclesonida, fluocinolida, fluticasona y mometasona) puede mejorar los síntomas de asma, la calidad de vida, los parámetros de funcionalidad de las vías aéreas, la hiperreactividad y la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones.
Los agonistas beta de acción prolongada (formoterol y salmeterol) son eficaces cuando se emplean en combinación con corticoides inhalados en pacientes con síntomas o exacerbaciones. Los antagonistas de los leucotrienos (montelukast), también son eficaces solos o combinados con otro fármaco, especialmente en pacientes con fuerte componente alérgico o síntomas con el ejercicio. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (tiotropio y aclidinio) producen broncodilatación y tienen eficacia modesta como tratamiento complementario de los corticoides inhalados y los beta agonistas de acción prolongada.
El omalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IgE, está recomendado actualmente por el National Heart, Lung, and Blood Institute de los EEUU, pero su alto costo limita su empleo.
La termoplastia bronquial es un procedimiento endoscópico disponible en centros especializados que emplean energía térmica para seccionar el músculo liso bronquial. Estudios recientes mostraron su eficacia en la reducción de la frecuencia de las exacerbaciones.
Fundamentos para la creación de nuevos medicamentos para el asma

Los fármacos disponibles en la actualidad ayudaron a millones de pacientes, para la supresión de los síntomas así como de las exacerbaciones del asma. Sin embargo, hay varios motivos para buscar nuevos tratamientos. La frecuencia del asma está en aumento. Hasta ahora no hay ninguna estrategia preventiva eficaz ni ninguna cura para el asma. Los efectos de los corticoides inhalados desaparecen rápidamente cuando se los suspende. Además, los tratamientos actuales no revierten ni enlentecen la mayoría de los cambios de remodelado que se producen en diversos tipos de células de las vías aéreas.
Los síntomas del asma continúan en alrededor del 10% de los pacientes que cumplen con sus prescripciones médicas.
Otros motivos para la creación de nuevos fármacos se relacionan con la preocupación acerca del cumplimiento terapéutico, la tolerabilidad de los medicamentos actuales y sus efectos colaterales. Los corticoides inhalados son problemáticos debido a sus efectos sobre el crecimiento, la densidad ósea, la función suprarrenal, entre otros. El Salmeterol Multicenter Asthma Research motivó la preocupación acerca del posible riesgo de mortalidad asociado con los β agonistas de acción prolongada (que se deben emplear siempre junto con los corticoides inhalados, preferentemente en un solo dispositivo).
Modificaciones de los tratamientos actuales

Algunos de los nuevos tratamientos tienen el objetivo de mejorar los que ya son exitosos- por ejemplo con mejores sistemas de administración. Los antagonistas de los muscarínicos de larga duración mostraron eficacia en estudios aleatorizados controlados en pacientes con asma que no mejoraban con corticoides inhalados en dosis bajas y en aquéllos que no mejoraban con corticoides inhalados junto con β agonistas de acción prolongada.
Los β agonistas de acción ultra prolongada mantienen la eficacia y su administración es más cómoda. El indacaterol, un β agonista cuya acción dura 24 horas, es seguro y eficaz. El furoato de fluticasona-vilanterol (combinación de corticoide inhalado y β agonista de acción prolongada – fue de eficacia equivalente al propionato de fluticasona-salmeterol en un estudio de fase III. Se están investigando una nueva clase de glucocorticoides, los corticoides disociados, así como también fármacos que evitan o revierten las cusas mecánicas de la resistencia a los glucocorticoides.
Vías susceptibles a futuras intervenciones terapéuticas y compuestos emergentes

Modulación de las citocinas
La utilidad del omalizumab, especialmente para las exacerbaciones, estimuló varias líneas de investigación de agentes biológicos cuyo objetivo son las vías  importantes para la patogenia del asma

IL-5 
La producción de IL-5 está aumentada en el asma, tanto en la circulación periférica como en las vías aéreas. Es producida por varias células, tales como TH2, linfocitos citocidas (killer cells), eosinófilos, basófilos y células con antígeno positivo CD34. El receptor de la IL-5 tiene una subunidad singular, así como una subunidad compartida por los receptores de IL-3 y GM-CSF y múltiples vías de señales.
La IL-5 aumenta el crecimiento, la maduración y la migración de los eosinófilos e inhibe la apoptosis de los mismos. También aumenta el desarrollo de los basófilos

La vía de la IL-5 como objetivo
Se efectuaron varios estudios clínicos que manipularon las señales de IL-5 en pacientes con asma. En estudios con pacientes con eosinofilia en el esputo a pesar del empleo de corticoides inhalados o prednisona en altas dosis, el mepolizumab disminuyó significativamente el número de exacerbaciones en relación con el placebo.
El reslizumab, otro anticuerpo monoclonal anti IL-5, mejoró la función de las vías aéreas en pacientes con eosinofilia persistente en el esputo, pero no tuvo efecto significativo sobre los síntomas de asma o las exacerbaciones en relación con el placebo. El benralizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor α de IL-5 disminuyó los eosinófilos en sangre, esputo y vías aéreas.
Hay algunos estudios en marcha sobre estos anticuerpos

IL-4 e IL-13 
Las IL-4 e IL-13 son también centrales en la respuesta alérgica y están aumentadas en las vías aéreas y el esputo de personas con asma. La IL-4 es producida principalmente por las células TH2 y los mastocitos. La IL-13 es producida por diversas células, entre otras las TH2, los mastocitos, los eosinófilos y los basófilos. Estas dos citocinas comparten un mismo receptor, IL-4Rα. La IL-4 promueve el desarrollo de las células TH2 y el cambio de isotipo de las células B, y afecta la producción de quimiocinas por el epitelio de las vías aéreas. La IL-13 promueve el fenotipo alérgico a través de efectos sobre las células hematopoyéticas así como sobre el epitelio de las vías aéreas, el músculo liso, los fibroblastos y el endotelio.

Las vías de las IL-4 e IL-13 como objetivos 
Varios compuestos en diversas fases de desarrollo tienen como objetivo modular las respuestas de IL-4 e IL-13.
La IL-4R nebulizada fue segura y eficaz (para los síntomas y la función de las vías aéreas) en relación con el placebo en un estudio aleatorizado , controlado (EAC) en pacientes con retiro paulatino de los corticoides. Otro EAC halló que el dupilumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe a IL-4Rα, fue superior al placebo para prevenir las exacerbaciones del asma cuando se retiran los β agonistas de acción prolongada y los corticoides inhalados en pacientes con eosinofilia en sangre o esputos a pesar de estos dos tratamientos. El lebrikizumab, un anticuerpo monoclonal contra IL-13, fue superior al placebo con respecto a la función de las vías aéreas en pacientes con asma que no respondía a pesar del empleo de corticoides inhalados.

IL-17
La IL-17, una citocina producida por las células TH17, tiene una función importante en las respuestas inmunológicas que se observan en el asma: Los valores de IL-17 están aumentados en sangre, esputo y células de las vías aéreas de pacientes con asma. La activación de los múltiples receptores de IL-17 conduce a la secreción de varios mediadores inflamatorios, como IL-1β, IL-6, TNF-α y GM-CSF.

La vía de IL-17 como objetivo 
El brodalumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al IL-17Rα, e inhibe las señales de varios miembros de la familia IL-17, entre ellos IL-25. Se investigó la acción de tres dosis de brodalumab en relación con el placebo en un estudio de fase IIa de adultos con asma de moderada a grave. Se demostró seguridad, pero no eficacia.

Tratamientos del asma en el futuro
Varias clases nuevas de fármacos se hallan en desarrollo.
Un antagonista del oligonucleótido antisentido CCR3(coadministrado con un oligonucleótido antisentido dirigido a la subunidad β c de los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF) mostró cierta eficacia en estudios de fase II, al disminuir los eosinófilos del esputo en respuesta al desafío con alérgenos.
Los antagonistas del receptor 2 de la quimiocina CXC, que pueden ayudar a tratar la enfermedad neutrofílica al disminuir la actividad de IL-8, mostraron alguna promesa en estudios iniciales en seres humanos al disminuir la neutrofilia en el esputo en un modelo de desafío con ozono.
El agonista QbG10 del receptor 9 tipo Toll 9 mostró eficacia con respecto a los síntomas y la función de las vías aéreas en el contexto del retiro de los corticoides inhalados. Los inhibidores de la tirosinacinasa, que pueden afectar las vías aéreas y la remodelación, se están estudiando en modelos en animales y en estudios clínicos. La evaluación de la seguridad de estos nuevos tratamientos necesitará estudios más grandes de pacientes que reciban medicación durante tiempo prolongado.
Consideraciones pediátricas

De los estudios mencionados, sólo el DREAM incorporó adolescentes. Aunque hay información limitada sobre la seguridad en la población pediátrica, proveniente de los estudios de mepolizumab y reslizumab en otras enfermedades, las conclusiones sobre estos fármacos se deben extrapolar con cautela a grupos de menor edad.

Recomendaciones
Debido a que entre los agentes biológicos sólo está autorizado el omalizumab, no hay recomendaciones de consensos de las grandes sociedades respiratorias. Dada la heterogeneidad del asma, la elección de los pacientes más apropiados para demostrar la eficacia de los fármacos más nuevos en estudios clínicos sigue siendo un desafío importante. En el futuro cercano, el empleo de los agentes biológicos más nuevos probablemente estará limitado a pacientes con asma grave que sufren exacerbaciones frecuentes y tienen un fenotipo claramente definido.

Futuras investigaciones
Los agentes mencionados han mostrado que pueden ser beneficiosos. Su seguridad sigue preocupando en los pacientes que deberán emplear estos agentes inmunomodulatorios durante un tiempo probablemente prolongado, porque los mismos podrían afectar la frecuencia de las infecciones, los fenómenos autoinmunes y los procesos oncológicos. No es evidente si estos agentes tendrán efecto sobre los síntomas, la función pulmonar o la frecuencia o la gravedad de las exacerbaciones en poblaciones más grandes. Además, ciertas poblaciones, especialmente aquéllas con falta de eosinofilia y disminución de la respuesta a los corticoides, exigen atención extra.

Estrategias emergentes para un mejor tratamiento del asma: factores pronósticos de respuesta
A medida que surgen nuevos fármacos para el asma, será esencial identificar biomarcadores de respuesta en los pacientes para orientar las características de los estudios clínicos y el tratamiento a futuro de ciertos subgrupos, especialmente en relación con la próxima generación de inhibidores de la respuesta inflamatoria de TH 2.
Varios biomarcadores están en investigación como factores pronósticos de respuesta al tratamiento. El FeNO, que se asocia con varios marcadores de atopía, se puede emplear para pronosticar la respuesta al omalizumab y a los corticoides inhalados. La evaluación de los eosinófilos en sangre y esputo puede identificar a los posibles respondedores a tratamietnos anti-IL-5 y anti-IL-4 (con respecto a las exacerbaciones). La periostina plasmática parece identificar a aquellos pacientes que responderán al lebrikizumab (con respecto a la función de las vías aéreas). Mediciones de la expresión de un gen en el esputo pueden identificar los subtipos de asma caracterizados como TH2 alto y TH2 bajo, aunque esta clasificación no permite pronosticar la respuesta terapéutica.
La farmacogenética también puede ayudar a identificar posibles respondedores, como se mostró en estudios de fase III de la pitrakinra, antagonista de IL-4 e IL-13 y en varios estudios de polimorfismos del receptor β2 y respuesta a los agonistas β.
Por último, la metabolómica, el estudio de pequeñas moléculas generadas por la actividad metabólica de las células, puede contribuir a distinguir los endotipos del asma al procesar grandes conjuntos de datos en lugar de un solo marcador. Actualmente, el FeNO y la eosinofilia en sangre y esputos son los principales biomarcadores pronósticos en uso. Los demás son herramientas de investigación.

Conclusiones
A pesar de los notables beneficios de los corticoides inhalados, los β agonistas de acción prolongada y los modificadores del leukotrieno, la carga del asma, especialmente el asma grave, sigue siendo importante. Se identificaron varias vías biológicas en los últimos 20 años que pueden conducir a tratamientos eficaces para el asma en el futuro cercano. Varias clases nuevas de agentes están en desarrollo. Las principales dificultades para avanzar en el tratamiento del asma son la creación de estudios que puedan detectar cambios clínicos significativos en pacientes que ya están recibiendo múltiples fármacos eficaces y la identificación de factores pronósticos de respuesta a la medicación.

Remoción extracorporal de CO2 en Síndrome de Distres Respiratorio Agudo severo

Remoción extracorporal de CO2 en Síndrome de Distres Respiratorio Agudo severoAutor: Dr. Federico Acharta; Dr. Agñel Ramos; Lic. Jose Robles; Dr. Carlos Lovesio. Sanatorio Parque, Rosario, Santa Fe, Argentina IntraMed Journal Vol 6, No 1Presentación de un caso de SDRA severo por virus Influenza de muy difícil manejo ventilatorio que gracias a la utilización de técnicas de remoción de CO2 y manejo ventilatorio ultra protectivo permitió la resolución exitosa del cuadro
Resumen:
Objetivo: reportar un caso de Síndrome de Distres Respiratorio Agudo (SDRA) severo por virus Influenza de muy difícil manejo ventilatorio que gracias a la utilización de técnicas de remoción de Dióxido de Carbono (CO2) extracorporales (de uso poco frecuente en nuestro medio) y manejo ventilatorio ultra protectivo permitió la resolución exitosa del cuadro.
Método: mujer de 33 años de edad con antecedentes de trombofilia sintomática en estudio, hipotiroidismo y asma que ingresa a la Unidad de Terapia Intensiva por cuadro de insuficiencia respiratoria severa secundaria a SDRA por Virus Influenza. Requiere asistencia ventilatoria mecánica y remoción de CO2 extracorporal.
Resultados: lenta recuperación con resolución exitosa del cuadro que permitió el alta sanatorial en buenas condiciones clínicas y sin secuelas funcionales.
Conclusiones: se deben tener en cuenta técnicas extracorporales de remoción de CO2 en casos de SDRA severos, que permitan utilizar estrategias ventilatorias ultra protectivas para mejor manejo de la hipercapnia que puede aparecer con el uso de estas modalidades ventilatorias.
► Introducción:
El Síndrome de Distres Respiratorio Agudo (SDRA) es un cuadro grave que se ve de forma frecuentemente en las Unidades de Terapia Intensiva (UTI) de todo el mundo.
Desde la epidemia de Gripe A en el año 2009 en Argentina, y gracias a la masificación de test serológicos para la detección del Virus Influenza (y sus variados serotipos) en pacientes críticos se logran diagnosticar con mayor frecuencia cuadros respiratorios provocados por este virus entre los pacientes que ingresan a UTI.1, 2, 3&
La incidencia, morbilidad y mortalidad de esta epidemia en la Argentina no difiere de la de otros países y no a demostrado grandes variaciones en los brotes estacionales de los últimos años, en gran parte sustentado por las campañas de vacunación masiva en grupos de riesgo.
Aun así, en un grado variable, de acuerdo a las cepas prevalentes y las condiciones clínicas previas de los pacientes, estos cuadros de SDRA presentan criterios de severidad que obligan a buscar técnicas asociadas de soporte vital respiratorio para el adecuado tratamiento del cuadro.4, 5&
En este caso clínico en particular la paciente presentaba una hipoxemia marcada asociada a hipercapnia severa que hacia dificultosa la implementación de técnicas protectivas/ultraprotectivas de asistencia mecánica respiratoria (AMR).
Dadas estas características particulares la utilización de técnicas de remoción extracorporal de CO2 cobran vital importancia en el manejo ventilatorio del paciente.
El SDRA representa una respuesta típica del pulmón a diversas noxas que llevan a una serie variable de fases de respuesta o defensa.

► Caso Clínico
Paciente de 33 años de edad, de sexo femenino, con antecedentes de trombofilia en estudio(6), asma e hipotiroidismo que consulta por cuadro de síndrome febril con síntomas respiratorios (tos seca, disnea progresiva, taquipnea) de 7 días de evolución bajo tratamiento antibiótico ambulatorio con amoxicilina ácido clavulánico en paciente no vacunada contra virus Influenza.
Al ingreso paciente febril, hemodinamicamente estable con insuficiencia respiratoria severa disnea grado IV. Imágenes exudativas bilaterales a predominio bibasal compatibles con SDRA en la Radiografía de Tórax y en la Tomografía MultiSlice de Tórax.
 (Imagen 1. Radiografía de Tórax) (Imagen 2. (a, b, c, d) Tomografía MultiSlice de Tórax)
Imagen 1. Radiografía Tórax Frente Al IngresoImagen 2.a Tomografía MultiSlice de Tórax Al ingreso. Corte Axial

Imagen 2.b Tomografía MultiSlice de Tórax
Al Ingreso. Corte Coronal
Imagen 2.c Tomografía MultiSlice de Tórax
Al Ingreso. Corte Parasagital


        Imagen 2.d Tomografia MultiSlice de Torax Al Ingreso Corte Coronal
En los exámenes de laboratorio se observan como signos destacados plaquetopenia (80.000), Leucocitos 3.700, y una severa hipoxemia (PaO2 44.6 mm. Hg. SatO2 85% FiO2 50% PAFI 89.2). (Tabla 1. Laboratorio de Ingreso)
La paciente presenta una mala evolución clínica con rápido requerimiento de Asistencia Mecánica Respiratoria (AMR) y desarrollo progresivo de una marcada hipoxemia con hipercapnia severa que dificulta la AMR aun con la utilización de estrategias protectivas (Volumen tidal < 6 ml./kg. peso ideal). Se inicia tratamiento antibiótico endovenoso con meropenem y tratamiento antiviral con oseltamivir por alta sospecha de infección por virus influenza.
(Tabla 2. Progresión de controles de EAB en primeras 24 horas de Internacion)
LABORATORIO al INGRESO
Resultado
Hematocrito (%)
40
Globulos Blancos (elem/mm3)
3700
Neutrofilos (%)
85
Linfocitos (%)
11
Plaquetas (elem/mm3)
80000
Tiempo de Protrombina (seg.)
13.9
KPTT (seg.)
37
Uremia (mg/dl)
38
Creatininemia (mg/dl)
0.96
Natremia (mEq/L)
132
Potasemia(mEq/L)
3.06
Calcemia (mg/dl)
8.4
Magnesemia (mg/dl)
1.82
Lactato Dehidrogenasa (LDH U/L)
1500
Ph
7.49
PaO2 (mm. Hg)
44.6
PaCO2 (mm. Hg)
33
Exceso de Base
2
Saturacion Arterial de O2 (%)
85
Bicarbonato (mg/ml)
24.8
Tabla 1. Laboratorio de Ingreso
Fecha31/5/1631/5/1631/5/1631/5/161/6/16
Hora20:0021:0021:3023:303:00
Ph7.497.337.287.297.29
PaCO2 (mmHg)33445754.356
PaO2 (mmHg)44.646.773.75866
Exceso de Base2.1-3-2-1-1
Bicarbonato (mEq/L)24.82326.22625
Sat.O2 (%)857892.18689
PAFI89.293.41138066
Tabla 2. Progresión Controles EAB en las primeras 24 horas de Internación.
A las 24 horas del ingreso la paciente evoluciona hemodinamicamente estable, persistentemente febril y con falla respiratoria severa. Se confirma mediante serología la etiología viral por Virus Influenza del cuadro de SDRA. (Informe Serológico Gen M2 Influenza A Universal Detectable Gen H1 Nueva Influenza A Detectable).
Por la mala evolución de su cuadro respiratorio asociado a la adecuada estabilidad hemodinámica de la paciente se decide iniciar a 24 horas de su ingreso la remoción  extracorporal de CO2 mediante membrana extracorpórea con control de flujo arterio venoso. (iLA Membrane VentilatorTM NovalungTMcon Control de Flujo Arterio Venoso por NovaFlowTM), el control de ventilación pulmonar regional mediante equipo PulmovistaTM V500 (Imagen 3. Sistema iLA Membrane Ventilator NovalungTM) y control de presiones Intra Torácica mediante catéter intraesofágico.

Imagen 3. iLATM Membrane  Ventilator NovalungTM
Mediante las técnicas incorporadas se logra una rápida mejoría de parámetros gasométricos con disminución progresiva de los valores de PaCO2 (disminución comparable a la obtenida en otros estudios con pacientes de similares características)7&. Esto permitió la posibilidad de aplicación de AMR con estrategias ultra protectivas con disminución de los VT en forma progresiva. (Tabla 3. Parámetros durante Primeras Horas de Uso de iLATM Membrane Ventilator NovalungTM).
PLANILLA DE CONTROL
REMOCION EXTRACORPORAL DE CO2
iLA Membrane Ventilator Novalung
Paciente:------------
Edad: 33 años
Altura: 166 centimetros
Peso: 57 Kilogramos
Fecha
1/6
1/6
1/6
1/6
1/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
Hora
19:45
20:05
20:15
22:00
23:00
0:00
1:00
4:00
5:00
6:00
8:00
11:00
Flujo O2 (litros/minutos)
1
2
3
4
5
6
6
6
6
6
9
12
Flujo Sangre (litros/minutos)
0.9
0.9
0.9
0.95
0.9
0.96
0.91
0.89
0.92
0.86
0.96
0.97
Presion Arterial Media (mm. Hg.)
77
76
75
73
72
78
73
70
70
67
72
70
Presion Inspiratoria Pico (cmH2O)
37
36
38
36
40
43
42
42
39
40
39
35
Presion Plateau (cmH2O)
34
32
33
26
33
33
32
33
30
27
34
30
PEEP (cmH2O)
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
22
18
Volumen Tidal (ml)
250
225
200
200
200
200
225
230
230
230
230
180
Frecuencia Respiratoria (Resp./min)
40
40
40
40
36
36
36
36
36
36
36
36
FiO2 (%)
100
100
100
90
90
80
80
80
80
80
75
75
PAFI
67
66
69
73
70
72
69
75
75
76
60
85
Ph
7.29
7.3
7.29
7.3
7.3
7.33
7.37
7.33
7.33
7.33
7.3
7.3
PaCO2 (mmHg)
50
47
47
46
45
41
37
41
40
40
40
46
PaO2 (mmHg)
67
66
69
66
63
57
55
60
60
61
61
64
Bicarbonato (mEq/L)
24
22
22
22
21
21
21
21
21
22
22
22
Saturacion Arterial de O2 (%)
90
90
91
90
88
87
87
89
88
90
90
89
Exceso de Base
-3
-4
-4
-4
-5
-4
-3
-4
-4
-3
-3
-4
La paciente evoluciona en forma tórpida bajo sedación y relajación profunda con lenta mejoría de parámetros gasométricos, buena adaptación a la AMR ultraprotectiva y franca mejoría de curva térmica.
Por reinicio de registros febriles al 8º día de internación se realizan nuevos cultivos y se agrega tratamiento antibiótico con colistina por sospecha de sobreinfección intrahospitalaria.
Por franca mejoría de su cuadro respiratorio con parámetros gasométricos estables y registros febriles aislados se retira sistema de remoción de CO2 extracorporea luego de 12 días de uso sin complicaciones vasculares. Con Ecografia Doppler arterial y venosa de ambas regiones femorales sin signos de trombosis. Los cultivos tomados al 8º dia de internación fueron negativos para bacterias y hongos.
Al 16º día de internación ya sin registros febriles e importante mejoría de la función ventilatoria se retira asistencia respiratoria mecánica continuando la recuperación respiratoria con ventilación no invasiva (VNI) por mascara facial completa con Radiografía de Tórax  Frente que muestra infiltrados difusos bilaterales en regresión.
Marcada debilidad muscular con EMG compatible con polineuropatia del paciente critico que no altera mecánica respiratoria. (Tabla 4 Parámetros Gasométricos Día 16º)
Hora
6:00
18:00
Ph
7.42
7.49
PaCO2 (mmHg)
42
34
PaO2 (mmHg)
76
66
Exceso de Base
2.2
2.6
Bicarbonato (mEq/L)
27
25.5
Sat.O2 (%)
95
94.6
PAFI
362
314
Tabla 4. Parámetros Gasométricos Día 16º de Internacion.
La paciente pasa a sala general con O2 suplementario por bigotera nasal al día 19º de internación y es externada sin secuelas funcionales respiratorias a los 26 días de su ingreso a la institución con marcada mejoría de su cuadro respiratorio en los estudio de Diagnostico por Imágenes.
(Imagen 4. Rx Torax y TAC Torax MultiSlice previas al Alta)

Imagen 4. Imágenes previas al alta Sanatorial (4.a Rx Torax Frente  4.b Rx Torax Perfil  4.c TAC Torax Corte Axial  4.d Corte TAC Torax Corte Sagital 4.e TAC Torax Corte Coronal

► Discusión
Si bien el término de Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) es ampliamente conocido desde que fue acuñado por David Ashbaugh y colaboradores en 1967, los signos y parámetros que permiten definir el cuadro fueron revisados en múltiples ocasiones.
La ultima actualización se realizo en el año 2011, en una reunión de expertos en la ciudad de Berlín (Alemania) dando origen a lo que se conoce como Nueva Clasificación de Berlín del SDRA.8&
Según esta nueva Clasificación de Berlín el SDRA se divide en 3 niveles o grados (leve, moderado y grave o severo) de acuerdo al grado de hipoxemia que presenta el paciente con un uso mínimo de presión positiva al final de la espiración (PEEP).8&
El SDRA representa una respuesta típica del pulmón a diversas noxas que llevan a una serie variable de fases de respuesta o defensa. En forma general el daño de los capilares alveolares y de la superficie de los alveolos (Neumonocitos Tipo 1 y 2) generan una reacción que se caracteriza por infiltrados de células inflamatorias, apotosis, necrosis, formación de membranas hialinas y un aumento de la permeabilidad alveolo-capilar con el consiguiente edema alveolar.9, 12&
A pesar de que se han hecho numerosos estudios y evaluado infinidad de estrategias terapéuticas para el SDRA desde sus inicios, en la actualidad se podría concluir que casi la única estrategia terapéutica valida para su manejo es el uso de modos protectivos de asistencia mecánica respiratoria (AMR).9, 11&
Esta falta de modalidades terapéuticas esta claramente relacionada al la compleja patogénesis del síndrome que presenta múltiples señales inmuno moduladoras activadas dentro de su evolución dependiendo de la noxa que produce la lesión pulmonar.9&
Las estrategias protectivas de AMR son ampliamente conocidas desde las publicaciones de los estudios de Roy Brower y colaboradores10&  y Marcelo Amato y colaboradores11&  y se basan fundamentalmente en la utilización de bajos valores de Volúmen Corriente (VC, también llamados Volumen Tidal VT), en relación al peso teórico del paciente con el objeto de mantener bajas presiones (y bajos volúmenes de aire) a nivel de las vías aéreas.20&
En trabajos recientes se pudo comprobar que aun utilizando estas técnicas protectivas de AMR, la sobre distensión de alveolos en zonas de adecuada ventilación pulmonar o bien la apertura y cierre repetido de unidades alveolares colapsadas podía empeorar el daño pulmonar de los pacientes con SDRA por un mecanismo llamado “daño pulmonar inducido por el respirador” (VILI. Por las siglas en ingles de Ventilator-Induced Lung Injury).
De esta manera se acepta que aun bajo la utilización de técnicas de AMR protectivas, el solo uso de AMR puede empeorar el daño pulmonar producido por el SDRA por diferentes mecanismos definidos como barotrauma, volutrauma, atelectrauma y biotrauma.12&
En la actualidad existen varios trabajos publicados (y otros en desarrollo) en los cuales se demuestra que estrategias ultra protectivas de AMR utilizando VT 3-4 ml/kg de peso teórico asociados a dispositivos para la remoción extracorporal de CO2 que evitan la hipercapnia asociada que puede aparecer siguiendo estas estrategias ventilatorias seria la forma más eficaz de tratamiento en pacientes con SDRA severo con retención de CO2 asociada.11, 12, 13, 18, 20, 21&
El iLATM Membrane Ventilator NovalungTM es un sistema ultra compacto desechable de intercambio gaseoso extrapulmonar que funciona gracias a la presión de perfusión cardiaca del paciente. Mas allá de una fuente de oxigeno suplementario (a 10-12 Litros/min) el sistema no requiere de ninguna otra fuente de energía ni suplemento externo.7&
A través de un by pass arterio venoso femoro-femoral (Ver Figura 3) colocando dos cánulas por técnica de Seldinger (una en arteria femoral y la otra en la vena femoral contralateral) y gracias al flujo producido por el gradiente de presión arterio venosa se logra una extracción efectiva de CO2 a nivel de la membrana siempre que exista una diferencia de presión arterio venosa a nivel femoral de 60-80 mmHg. Esta membrana presenta un área de intercambio de aproximadamente 1,3 m y un recubrimiento especial que hace imposible las embolias gaseosas en caso de producirse una presión negativa del lado usado para el paso de la sangre. Para mantener la permeabilidad del sistema se requiere de una infusión a bajas dosis de heparina que en general no genera complicaciones hemorrágicas.7, 14, 15, 16, 17, 19, 21&
La opción de tratar a este tipo de pacientes con sistemas de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO por las siglas en ingles de Extra Corporeal Membrane Oxygenation) que utilizan una bomba de perfusión para generar flujo de sangre a través de un circuito de circulación extracorpórea con una membrana de oxigenación/remoción de COinterpuesta y permiten la oxigenación a la par de la remoción de CO2 es, en general, poco utilizada fundamentalmente por dos razones: es una técnica costosa que requiere equipamiento de alta complejidad, medios y personal altamente calificados; presenta efectos adversos y complicaciones graves de difícil resolución (respuesta inflamatoria sistémica, hemorragias severas, complicaciones quirúrgicas, etc).7, 14, 15, 16, 17, 19&

► Conclusiones
La fisiopatogenia compleja y múltiple de los casos de SDRA obliga a realizar planteos diagnósticos y terapéuticos casi específicos para cada caso en particular tanto para la estrategia de AMR a utilizar como la necesidad o no del uso de medios extracorporales de soporte respiratorio.
Aún faltan estudios randomizados y extensos que demuestren el verdadero rol de la remoción extracorpórea de CO2 en pacientes con SDRA severo e hipercapnia asociada7, 14, 15, 16, 17, 19& pero con la información disponible en la actualidad es factible concluir que en casos particulares como el descripto previamente los pacientes pueden verse altamente beneficiados por la utilización de estas técnicas y facilitar la aplicación de estrategias de AMR ultra protectiva en un intento de disminuir las posibilidades de VILI que son de alta incidencia en estos casos.
Federico Acharta