Feocromocitoma: diagnóstico y tratamiento en un paciente ingresado en la Unidad de Cuidados Intensivos

Objetivo: presentar una patología infrecuente que, en nuestro caso, tiene un debut grave.

Material y métodos: paciente de 45 años de edad que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos por un síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST. Tras tratamiento médico y de reperfusión coronaria persisten cifras tensionales muy elevadas (210/120 mmHg) que no se controlan con tratamiento médico. Se inicia estudio de hipertensión arterial, con el hallazgo de masa suprarrenal derecha.

Caso clínico:

Anamnesis:

Paciente de 46 años sin antecedentes personales de interés, acude al Servicio de Urgencias por referir desde hace 2-3 días episodios ocasionales de dolor centrotorácico opresivo de 1-2 minutos de duración, no irradiado, acompañado de sudoración fría, palidez y vómitos. El dolor disminuye pero sin desaparecer por completo, por lo que acude al servicio de Urgencias.

A su llegada presenta dolor torácico. En la exploración física destaca, sudoración,  palidez cutánea, hipertensión arterial (160/100 mmHg) y fiebre de 38ºC, que cede con paracetamol 1 gramo intravenoso. En pruebas complementarias destaca, en electrocardiograma imagen de bloqueo de rama derecha, descenso del segmento ST de 2 mm en las derivaciones de V2 a V5.

Con estos hallazgos ingresa en UCI.

Exploración al ingreso:

Tensión arterial 210/120 mmHg, frecuencia cardíaca 150 latidos por minuto, saturación de oxígeno 100% con gafas nasales a 3 litros por minuto. Tº 38.3 ºC.

Consciente, orientado y colaborador.

Auscultación cardíaca rítmico sin soplos. Auscultación pulmonar murmullo vesicular conservado.

Abdomen blando, depresible, con ruidos hidroaéreos conservados. No signos de irritación peritoneal.

Miembros inferiores no edemas, pulsos pedios presentes.

Pruebas complementarias:

-Hemograma: hb 17.1 g/dl, leucocitos 16.900 x109 /L (N: 87%, L: 6.1%), plaquetas 362.000 x109 /L

-Coagulación: AP 95%, TTPA 34 seg.

-Bioquímica: glucosa 250 mg/dl, urea 52 mg/dl, creatinina 1.5 mg/dl, Na 139 mEq/L, K 4.5 mEq/L, CPK 3623 UI/l, Troponina T Us 385 ng/L, GOT 53 UI/l, GPT 59 Ui/l.

-Radiología simple de tórax: sin hallazgos patológicos de interés.

-Electrocardiograma: ritmo sinusal a 117 lpm, imagen de bloqueo completo de rama derecha, con descenso de segmento ST de 2 m en V2-V5.

Evolución:

Ingresa con dolor que cede tras perfusión de nitroglicerina. Hipertenso (210/120 mmHg), taquicárdico a 150 latidos por minuto, sudoroso y con palidez mucocutánea. Se inicia levofloxacino como tratamiento antibiótico empírico por presentar tos con expectoración. Durante las primeras horas presentó hipertensión de difícil control.

En ecocardiografía realizada en la Unidad de Cuidados Intensivos presentó hipoquinesia anterior, con ventrículo izquierdo dilatado y fracción de eyección ligeramente deprimida. Se realizó coronariografía urgente a las 24 horas, con coronarias sin lesiones significativas. Seis horas tras el cateterismo, comenzó con nuevo episodio de dolor precordial intenso y emergencia hipertensiva, con cifras de tensión arterial de 300/150 mmHg. Se inició tratamiento con clevidipino en perfusión en dosis altas. Se asoció doxazosina con mala respuesta, alterando hipertensión con hipotensión. Sufrió deterioro respiratorio con edema agudo de pulmón y precisó intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica.

Tras estabilización se solicitó Tomografía Computerizada (TC) abdominal sin contraste, donde se apreció una masa suprarrenal derecha de 5x4x4.5 cm, compatible con feocromocitoma dada la clínica del paciente (imágenes 1 y 2). Se inició bloqueo alfa con fenoxibenzamina y se solicitó estudio de catecolaminas en sangre y orina. Posteriormente se inicia tratamiento con calcioantagonistas por nuevos episodios de hipertensión arterial de difícil control.

Se completó estudio hormonal, con los siguientes resultados: cortisol 25, FSH 2, LH 2,5, PTH 32, Prolactina 25, TSH 4,9, Cromogranina A 266.  Orina en 24 horas: metanefrinas totales 7429, normetafrinas 4649, vanilmandélico 14.3, Adrenalina 248 (N<18), noradrenalina 299 (N<76), dopamina 684.

Tras mejoría de cuadro de insuficiencia cardíaca con edema agudo de pulmón se inició tratamiento con propanolol intravenoso. Desde entonces, no presentó más episodios de hipertensión arterial con mejoría de la función renal hasta normalizarse. En ecocardiografía transtorácica posterior el VI no presentó dilatación, con fracción de eyección normal.

Finalmente es dado de alta al Servicio de Urología con interconsulta por parte de Endocrinología para el estudio y tratamiento de la masa suprarrenal. Posteriormente, se hizo gammagrafía con 123 I Metayodobencilguanidina (MIBG) observándose lesión nodular en glándula suprarrenal derecha con captación intensa del trazador, compatible feocromocitoma (imágenes 3 y 4).  Tras tratamiento beta y alfa-bloqueante se intervino quirúrgicamente, realizándose adrenalectomía derecha, con buen resultado posterior.

Discusión:

El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas que procede de las células cromafines del sistema nervioso simpático. Habitualmente deriva de la médula adrenal. Los feocromocitomas de localización extraadrenal se denominan paragangliomas y pueden originarse en cualquier lugar donde exista tejido cromafín (a lo largo de la cadena  simpática ganglionar paraaórtica, en la pared de la vejiga urinaria y en la cadena ganglionar simpática en el cuello o mediastino)1.

Biosíntesis: La tirosina es transportada activamente a la médula adrenal, se hidroxila por la tirosina hidroxilasa, se acopla con tetrahidrobiopterina (cofactor), produciendo la L-DOPA; la descarboxilasa de L-aminoácido aromático produce dopamina, se almacena en los gránulos vesiculares y en la membrana, la dopamina b hidroxilasa con el ascorbato, cataliza la hidroxilación oxidativa produciendo norepinefrina que migran a la membrana celular y son secretadas parcialmente por exocitosis a la circulación. Después la norepinefrina es reciclada al citoplasma y la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa y la S-adenosilmetionina (cofactor) metila el grupo amino, y sintetiza epinefrina. La norepinefrina y epinefrina pueden ser metabolizadas por catecol-ometiltransferasa y monoaminooxidasa produciendo normetanefrina y metanefrina.

Prevalencia: La incidencia es de 2-8 casos por un millón, es frecuente en la cuarta y quinta décadas de la vida. La prevalencia en la población hipertensa es de 0.3 a 1.9 %2,3 de las causas de hipertensión arterial secundaria.

Etiología: La frecuencia del feocromocitoma esporádico es 75% intraadrenal, 9-23% se desarrollan de tejido cromafin extraadrenal y se denominan paragangliomas4,5. La prevalencia de feocromocitoma maligno esporádico es 9%6. El 10% de feocromocitomas se presenta con metástasis al momento de su diagnóstico7.

El 25% de feocromocitoma esporádico sin patología puede ser portador de mutaciones en la línea germinal con tendencia a las patologías hereditarias: Neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de Von Hippel- Lindau, neoplasia endocrina múltiple 2A, neoplasia endocrina múltiple 2B y feocromocitoma/paragangliomas

que establecen síndromes por mutaciones de genes en la subunidad D (SDHD), B (SDHB) y C (SDHC) de succinato deshidrogenada8,9,10

Neurofibromatosis tipo 1 (NF 1):

La transmisión es autosómica dominante.  La frecuencia estimada es de 0.1-5.7%. El diagnóstico clínico de NF1 se establece en tener dos o más de siete criterios: Seis o más manchas de café con leche, dos o más neurofibromas cutáneos o neurofibromas plexiformes, neurofibromas inguinales, pecas en la región axilar, un glioma en el nervio óptico, familiares en primer grado con NF1.

La etiología consiste en mutación inactivante de neurofibromina, gen supresor de tumores, codifica la proteína activante GTPasa (en el cromosoma 17q11.211). De la neurofibromatosis tipo 1, el 90% son benignos (esporádicos 84%, bilaterales 10%, paragangliomas 6%). La mayoría son adultos y desarrollan hipertensión arterial.

Enfermedad Von Hippel –Lindau:

Es autosómica dominante, su incidencia es de 1 entre 3,600 nacidos vivos. VHL es producida por mutaciones en el gen del cromosoma 3p25-26. Una mutación en línea germinal desarrolla portadores de múltiples tumores12. El gen codifica para la proteína (pVHL) que suprime la formación de tumores y está implicada en la angiogénesis.

La expresión clínica de la enfermedad de VHL sigue cuatro subtipos con una función central en el feocromocitoma13,14,15.  Los pacientes con VHL tipo 1 tienen pérdida de la función de pVHL, una mutación sin sentido y desarrollan hemangioblastoma en la retina, SNC y carcinoma renales, ellos no tienen riesgo de desarrollar feocromocitoma16,17. Los pacientes VHL tipo 2 tienen principalmente mutaciones sin sentido que desarrollan hemangioblastoma y feocromocitoma. Ellos tienen también un bajo riesgo (tipo 2A, tipo 2B alto riesgo para carcinoma de células renales). Un porcentaje de pacientes con VHL tipo 2C tienen feocromocitoma sin otro tumor.

Los portadores de VHL pueden presentarse como feocromocitomas esporádicos. En la patología VHL el feocromocitoma es la neoplasia más común (90%), aunque los paragangliomas han sido descritos, aproximadamente la mitad de los feocromocitomas son bilaterales18,19.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2:

Es autosómica dominante, se divide en 2A y 2B. MEN2A por una mutación inactivante de protooncogen RET en el cromosoma 10q11.2, implicada en la proliferación y apoptosis celular produciendo una activación constitutiva del receptor.

MEN2A: carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo primario y feocromocitoma.

MEN2B: feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides y ganglioneuromas en las mucosas20. El feocromocitoma se presenta aproximadamente en 50% de los portadores y es localizado en la glándula adrenal. El feocromocitoma bilateral se desarrolla en el MEN2, su origen es frecuentemente asincrónico con un periodo subclínico hasta de 15 años21. Los feocromocitomas malignos son > 5% y generalmente grandes. El patrón de secreción de catecolaminas es principalmente por epinefrina, por lo tanto su fenotipo clínico está caracterizado por ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, cefalea, más que el patrón común como manifestaciones cardiovasculares y hemodinámicas22.

Manifestaciones clínicas23, 24, 25, 26

Hipertensión arterial sistémica:

La hipertensión sostenida o paroxística es el signo clínico más común, lo presentan más de 90% de los pacientes. Los tumores que secretan norepinefrina se asocian con hipertensión sostenida. Los tumores que co-secretan norepinefrina y epinefrina están asociados a hipertensión episódica. Los tumores que producen exclusivamente epinefrina pueden producir más hipotensión que hipertensión.

La etiología de la hipertensión es la hipercatecolanemia en los receptores del sistema cardiovascular. Además existe un mecanismo en el SNC para el desarrollo de la hipertensión inducida por las catecolaminas: aumenta la concentración intraneuronal de catecolaminas almacenadas en vesículas, aumenta la frecuencia de los impulsos, y selectivamente desensibiliza receptores a2 adrenérgicos presinápticos, liberando cantidades excesivas de norepinefrina en el espacio sináptico y produce crisis hipertensiva.

Muchos feocromocitomas co-secretan norepinefrina y neuropéptido Y. El NPY tiene un potente efecto directo e indirecto sobre el sistema cardiovascular. En la circulación coronaria, independiente del sistema a adrenérgico. En algunos lechos vasculares el NPY no tiene un efecto vasoconstrictor pero potencia la vasoconstricción inducida por la norepinefrina. El NPY contribuye a hipertensión. En contraste pocos paragangliomas secretan NPY. Los feocromocitomas secretan muchos péptidos: PTHrP, ACTH, eritropoyetina, IL-6, la mayoría de los feocromocitomas secretan cromogranina A, la cual puede ser marcador tumoral27.

La tríada sintomática: Cefalea, diaforesis, y palpitaciones se encontró que tenía una sensibilidad de 90.9% y especificidad de 93.8%, lo cual a la luz de los conocimientos actuales no es cierto28. Sin embargo, el 8% pueden ser asintomáticos con formas familiares y grandes tumores quísticos. Aproximadamente 5% de los incidentalomas adrenales se han probado que son feocromocitomas funcionales. Las presentaciones agudas de feocromocitomas son espontáneas e inducidas por una cateterización vesical, anestesia y cirugía. La manifestación se produce por actividades benignas: esfuerzo, palpación abdominal, micción. A pesar de la hipertensión arterial, la cefalea, diaforesis y palpitaciones predominan como manifestaciones clínicas.

La administración de la terapia con b bloqueador no selectivo sin bloqueo a precedente puede precipitar una crisis con colapso hemodinámico.

Diagnóstico bioquímico:

Catecolaminas libres en la orina y metabolitos:

La determinación en catecolaminas libres y fraccionadas y sus metabolitos debe realizarse en orina de 24 h. Las concentraciones de norepinefrina > 170 mg, epinefrina > 35 mg y metanefrinas totales de 1.8 mg y ácido vainillilmandélico 11 mg en orina de 24 h establecen con mayor probabilidad el diagnóstico.

Catecolaminas plasmáticas:

La determinación de catecolaminas libres fraccionadas en el plasma en el feocromocitoma hereditario tiene sensibilidad de 69% y en el feocromocitoma esporádico de 92%, la especificidad es de 82 y 72%, respectivamente.

Metanefrinas plasmáticas:

En el HPLC la cuantía de normetraprefina y epinefrina en el caso de feocromocitoma hereditario, tiene sensibilidad de 97% y especificidad de 96% y en el esporádico la sensibilidad es de 99% y la especificidad de 82%, lo cual establece una gran superioridad de las metanefrinas libres en el plasma.

–     Catecolaminas plasmáticas y urinarias:

1. Las catecolaminas son normalmente producidas por el sistema nervioso simpático, y la médula adrenal; no son específicos de feocromocitoma.
2. Los feocromocitomas secretan catecolaminas episódicamente; entre los episodios los niveles plasmáticos y urinarios son normales.

Los niveles plasmáticos y urinarios de catecolaminas son fisiológicos en 5 – 15% de   pacientes con feocromocitomas.

Metanefrinas plasmáticas:

La cuantía de metanefrinas libres en plasma tiene ventajas debido a que su producción es constante e independiente de la exocitosis episódica de catecolaminas. Si las metanefrinas libres en plasma muestran concentraciones cuatro veces mayor que su límite superior, se confirma el diagnóstico de feocromocitoma. Pero si el valor de metanefrinas libres en el plasma se encuentra entre 3.9 veces y el límite superior normal, la siguiente etapa del diagnóstico es la prueba de supresión con clonidina.

Metanefrinas urinarias:

Si para la prueba principal, metanefrinas libres en plasma, no se tiene la técnica ni la experiencia en su realización, la determinación de metanefrinas fraccionadas en orina proporciona la segunda elección para el diagnóstico.

Hay fármacos que pueden alterar los resultados de catecolaminas y metanefrinas ( tabla 1).

Diagnóstico mediante pruebas de Imagen para la localización del feocromocitoma:

La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) son las principales pruebas de imagen para localización del feocromocitoma. Tiene una alta sensibilidad, pero una especificidad no óptima. La TAC y RM son los estudios de primera elección para la localización.

El feocromocitoma adrenal de 0.5 a 1 cm o más largos, o con metástasis de < 1 ó 2 cm pueden ser detectados por la TAC realizando cortes de 2 a 5 mm de grosor. Como la mayoría de feocromocitomas tienen un diámetro < 1 cm, son visualizados con la TAC. El coeficiente de atenuación sin contraste expresado en unidades Hounsfield (HU) está siendo utilizado para diferenciar los adenomas de otros tumores. Esto se basa en el hecho de que el contenido citoplasmático de lípidos es alto en los adenomas, pero escaso en los demás tumores29.

La sensibilidad de la TAC es de 85 a 94%, si el feocromocitoma está situado en la glándula adrenal30,31 . La sensibilidad para detectar lesiones extraadrenales, metastásicas y recurrentes es aproximadamente de 90%. Adicionalmente la especificidad de la TAC es limitada, se ha establecido que de aproximadamente 29 a 50%32,33,34. En los tumores adrenales la TAC con medio de contraste tiene una sensibilidad de 98% y una especificidad de 92%35,36 .

La RM debe ser sustituida por la TAC en niños, mujeres embarazadas y situaciones donde la exposición a radiación deba ser mínima.

Es especialmente útil, en el diagnóstico y seguimiento del feocromocitoma adrenal o la detección de metástasis con y sin gadolinio, que debe ser con secuencias T1. Así, el feocromocitoma emite señales semejantes al hígado, riñón y músculo y deben ser diferenciadas del tejido adiposo. La hipervascularidad del feocromocitoma tiene una apariencia brillante con secuencias T2. Particularmente, casi todos los feocromocitomas tienen una señal más intensa que el hígado o el músculo y frecuentemente son más intensas que la grasa. Entre las ventajas de la resonancia magnética está su alta sensibilidad para identificar feocromocitomas adrenales de 93 – 100%37, y otra ventaja es que expone al paciente a una baja radiación ionizante. La resonancia magnética es una buena modalidad de imagen para la detección de feocromocitomas intracardiacos, yuxtacardiacos, yuxtavasculares; el uso de secuencias T2 mejora la diferenciación del tejido adyacente al tumor.

La resonancia magnética se puede llevar a cabo con o sin el uso de agentes contrastados, por lo que no se tiene el riesgo de producir crisis hipertensiva. Comparado con la TAC  parece dar una mejor valoración y mayor sensibilidad, especialmente si hay invasión vascular.

Imagen por ultrasonido:

Se considera que la especificidad para este estudio es de 60%. Es útil cuando el feocromocitoma es adrenal derecho e isodenso con el tejido hepático.

Estudios anatomofuncionales para la localización del feocromocitoma:

Después de la localización anatómica con la TAC y la RM, se procede a hacer los estudios funcionales que son [131I]-[123I] metayodobenzilguanidina, y el PET con varios ligandos39,40.

Imagen funcional con metayodobenzilguanidina:

La metayodobenzilguanidina es un arilguanidino que imita la norepinefrina. El marcaje radiactivo es realizado con los isótopos de yodo, 131I y 123I, en la posición meta del anillo benzoico. Semejante a la norepinefrina, la MIBG es captada por los tejidos simpatomedulares, principalmente el sistema de transporte noradrenérgico y dentro de las vesículas intracitoplasmáticas a través del sistema de transporte vesicular. El MIBG es así acumulado en el tejido adrenérgico. En la membrana plasmática y la captación vesicular es Na+ dependiente y puede ser influenciada por medicamentos tales como descongestionantes nasales, antihipertensivos, antidepresivos y cocaína; todos estos medicamentos deben retirarse tres días antes de realizar el estudio.

El estudio con [131I] MIBG tiene una sensibilidad de 77 – 90% y una alta especificidad de 95 a 100%41,42 . El isótopo de I, Br, C, F son marcadores de tejido. Los más usados han sido el 131I y el 123I.

Estudios de imagen funcional PET para la localización de feocromocitoma

La imagen de la tomografía por emisión de positrones (PET) es captada minutos u horas después de la inyección, es una sustancia de vida corta que emite positrones. La baja radiación de exposición y la resolución espacial, son las ventajas del PET, mientras que el costo y la disponibilidad limitada del radiofármaco y el equipo de PET, prohíbe ampliar su uso. En la valoración de los pacientes con feocromocitoma la [18F] FDG, [11C] hidroxiefedrina, ó [11C] efedrina han sido los más ampliamente usados43,44 . La [18F] DOPA es también ampliamente usada en NIH, [18F], lo mismo DA que se ha usado con éxito45,46  

El aumento en el metabolismo de la glucosa, caracteriza a varios tejidos malignos, así, la captación de la glucosa marcada con [18F] tiene una vida media de 110 minutos, y en teoría, puede ser usada para la captación de imágenes de estos tumores.

Tratamiento farmacológico preoperatorio:

1. Fenoxibenzamina: es un bloqueador no competitivo y su unión es a receptores presinápticos a1 y a2. La compensación de los receptores ocupados es por la biosíntesis de nuevos receptores adrenérgicos. Los efectos colaterales son: hipotensión postural y taquicardia refleja. El efecto máximo se debe lograr durante 14 días, se inicia con 10 mg cada 12 h y el siguiente día, 15 mg cada 12 h y así hasta alcanzar el efecto terapéutico, la dosis máxima es de 1 mg/kg de peso, dividida en tres dosis.
2. Bloqueo a1 selectivo:La prazosina es un antagonista competitivo selectivo por los receptores a1, de corta duración de acción, por lo que su dosificación puede ser rápidamente ajustada, se inicia con 1 mg cada 8 h durante la primera semana, la segunda con 2 mg cada 8 h, la tercera con 3 mg cada 8 h, y si es necesario hasta 4 mg cada 8 h, la dosis máxima es de 12 mg al día.
               Terazosina: antagonista competitivo selectivo de los receptores a1. Se inicia con 1 mg antes de acostarse, la dosis antihipertensiva es habitualmente de 1 a 5 mg cada día, con una dosis máxima de 20 mg/día.Doxazosina: es un inhibidor competitivo de los receptores a1, la dosis habitual es de 2 a 4 mg/día, se inicia con 1 mg/día durante una semana.
   Según la respuesta, la dosis puede aumentarse a 2, 4, 8 y 16 mg al día como dosis máxima, con intervalos de una a dos semanas entre ellas.
3. 3. Fentolamina:
   Es un bloqueador de los receptores adrenérgicos a1 y a2 que pertenece al grupo de las b-imidazolinas. Es útil para el manejo transoperatorio. Se puede utilizar en bolo o en infusión intravenosa. El bolo de 5 a 10 mg se diluye en 10 mL de solución fisiológica al 0.9%. La infusión es de 300 mg por minuto. Los efectos colaterales son: hipotensión arterial, taquicardia refleja, espasmo cerebrovascular, estimulación del tracto gastrointestinal e hipoglucemia.
   4. Bloqueo beta-adrenérgico:
   El bloqueo b-adrenérgico controla las arritmias y la taquicardia. El bloqueo b-adrenérgico no selectivo con propranolol, se inicia con dosis de 40 mg cada 8 h, durante una semana y en la segunda semana 80 mg cada 8 h.
   5. Los calcioantagonistas
   Se utilizan con los bloqueadores a1, para controlar la hipertensión arterial sistémica. Para tratar las crisis es necesario: Nitroprusiato de sodio y fentolamina.
   6. Sustitución de volumen plasmático, dos a tres litros de solución fisiológica a 0.9% un día antes de la cirugía.
   7. Hemotransfusión aproximadamente de un litro o más, se realiza antes, durante y después de la cirugía. Una vez normotenso y sin inestabilidad hemodinámica, además del tratamiento simultáneo de comorbilidades se procede al tratamiento quirúrgico.
   El abordaje quirúrgico depende de: La localización del feocromocitoma, y de la invasión vascular o capsular y su compromiso con las estructuras adyacentes, si se trata de un feocromocitoma bilateral, unilateral, genético, esporádico, así como del tamaño del feocromocitoma.
   El tratamiento quirúrgico puede ser la adrenalectomía transperitoneal laparoscópica o adrenalectomía por cirugía abierta.
   Diez días después de la cirugía se deben cuantificar las metanefrinas libres en el plasma y la catecolaminas urinarias, si éstas están normales, se continúa la vigilancia cada seis meses por dos años y después cada año indefinidamente.  En caso de que exista hipermetanefrinemia se debe realizar búsqueda de metástasis con [123I] MIBG.
   Conclusión: 
   El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas que procede de  las células cromafines del sistema nervioso simpático. Habitualmente deriva de la médula adrenal. Constituye una causa frecuente de incidentaloma suprarrenal, el 6.5% de dichos tumores. Es importnate sospechar, confirmar, localizar y resecar el feocromocitoma porque la hipertensión arterial asociada es curable, hay riesgo de muerte súbita, un 10% de los tumores hallados son malignos y la detección en los casos de afección familiar puede resultar en el diagnóstico precoz de otros miembros de la familia.